第二期大腸癌患者是否需要 輔助性化學治療

摘要

大腸直腸癌目前已經是台灣十大癌症之首，其癌症致死率也位居第三。約百分之七十的病患在診斷時其腫瘤僅在局部，可以進行手術切除。但其中許多病患在手術後仍會發生局部復發或轉移的現象。過去研究顯示，第三期大腸癌術後使用以5-氟尿嘧啶為主的輔助化學治療，對於改善病患的整體存活期以及無病存活期，成效顯著；而近年來的臨床試驗也顯示以氟尿嘧啶加上奧利沙鉑的化療處方，可能有更好的療效。然而，對於第二期大腸癌病患而言，在術後該不該接受輔助化學治療，仍有爭議。其中，具有一些高復發風險因子的病患，接受輔助化性學治療可能有所助益，但仍需進一步前瞻性的臨床試驗才能證實其療效。

前言

大腸直腸癌目前已成為台灣癌症發生率排名第一，死亡率排名第三的癌症。手術切除仍是主要的治療方式；然而，手術後的局部復發或轉移仍是造成病患死亡的主因。第一期及第二期(局部淋巴結無轉移)的大腸癌病患，整體預後較佳，單用手術治療，5年存活率可達到約75~95%。而在第三期(局部淋巴結有轉移)的病患中，復發機率可超過50%。許多臨床試驗已清楚證實輔助性化學治療可顯著降低復發的風險。但是近年的研究顯示，許多具有高復發風險因子的第二期大腸癌病患，其發生復發的機會已經逼近第三期的病患。然而在現有的臨床研究中，輔助性化學治療在第二期病患的角色仍有爭議。本文將探討此一問題，另外也將介紹目前大腸直腸癌的輔助性化學藥物的演進。

以5-氟尿嘧啶(5-FU)為主的早期治療經驗

5-FU的一個主要作用機轉是經由抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase)，進而影響嘧啶核甘酸合成(pyrimidine nucleotide synthesis)，是大腸癌藥物治療中一個最重要的基石。在1970年代開始探討使用5-FU作為大腸癌輔助性化學治療的角色，當時並無法證實其療效。在1988年的一篇集合許多早期臨床試驗的综合分析中，¹ 5-FU對於大腸癌病患術後的存活，有著非常微小的幫助，但不具統計學意義。事後推測這些試驗失敗的原因可能是試驗病患人數較少，病患對於治療的耐受力不足而無法接受完整治療，以及病患的分布不均。而後在兩個大型的臨床試驗中，研究5-FU與levamisole的輔助性組合化學治療處方，發現可降低第三期病患約三到四成的復發機率，以及約三成的死亡率；然而對於第二期病患仍無明顯助益。² 90年代研究發現葉酸活性代謝物leucovorin(簡稱LV)與5-FU合用，可增加對於胸苷酸合成酶的抑制。隨後用於轉移性大腸癌的治療中，發現使用5-FU/LV組合處方的疾病反應率是單用5-FU的兩倍，並且整體存活情形也有改善。³ 由於5-FU/LV處方在轉移性大腸癌的治療的成功，醫界遂將其用於輔助性化療。使用靜脈注射5-FU/LV六個月作為輔助性化療，可使第三期大腸癌病患的5年無病存活率從42%提升至58%，而5年整體存活率更是由51%上升至61%。但是單獨對於第二期病患的分析顯示，5-FU/LV並不能改善其存活率。在1999年針對約1000名第二期大腸癌病人的IMPACT 2臨床試驗中，接受6個月的5-FU/LV輔助性化學治療的病患，相較於對照組有較佳的5年整體存活率(82% 比上 80%)及無病存活期(76比上73月)；但這些差異並未達顯著的統計學意義(兩種統計均為 p=0.06)。⁴故回顧早期的經驗，使用5-FU為主幹的輔助性化學治療可改善第三期大腸癌病患的存活；然而對於第二期病患術後該不該常規使用5-FU輔助性化學治療，仍有爭議。⁵ 因此醫界開始研究在第二期大腸癌病患中，是否有可預測復發機率的風險因子，來選擇需要接受輔助性化學治療的病人；另一方面，新藥如抗癌妥、奧利沙鉑以及標靶藥物在輔助性化學治療的角色，也是研究的重點。

第二期大腸癌復發的高風險因子

進年研究顯示，某些大腸癌的臨床或病理特徵有助於預測第二期大腸癌病患發生復發的機率。這些特性包括分化不良的腫瘤，腫瘤侵犯到淋巴管或血管，神經周邊有癌細胞侵犯，T4 病灶，微觀下切除邊緣仍有腫瘤細胞，病人發病時有腸阻塞或腸穿孔，或是術前CEA數值較高者。另外大腸癌切除手術的完整性，也可能對病患的預後產生顯著的影響。其中淋巴結切除及檢驗數量不足已被證實與疾病死亡率增加有關。目前共識為當淋巴結切除及檢驗數量小於12顆時，病患所接受到的手術治療可能是不理想的，在癌症分期上有被低估的可能，而影響到輔助化學治療的給予與否。⁶目前美國21家癌症中心聯合組成的國際綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network)建議，對於有下列高風險復發因子的第二期病患(包括分化不良，T4病灶，有淋巴血管侵犯，微觀下腫瘤切除邊緣不乾淨或無法判定，臨床上有腸阻塞或腸穿孔，淋巴結檢驗少於12顆)者，應考慮進行輔助化學治療，以降低病患大腸癌復發的機會。而隨著分子生物技術的進步，近年許多分子指標也被用於預測第二期大腸癌的復發機率。在2009年美國癌症醫學會中所發表的一篇研究中，發現不同的分子指標對不同期別的大腸直腸癌，有不同的預測預後的能力。在這個研究中，所選用的分子指標包括微衛星不穩定性(microsatellite instability 簡稱MSI)；染色體第18對短臂異質性喪失(18q loss of heterozygosity 簡稱18qLOH)；P53蛋白、胸苷酸合成酶及人類端粒脢反轉錄酵素(hTERT)表現量的多寡；SMAD4的喪失，以及 KRAS 與 BRAF的突變情形。其中，腫瘤中微衛星不穩定性較高(MSI-H)、18qLOH及胸苷酸合成酶表現量高的第二期大腸癌病患，其發生復發的機會較高；而腫瘤中有較高的P53蛋白及人類端粒脢反轉錄酵素的表現量，以及SMAD4喪失，則與第三期大腸癌病患復發有關(表一)。⁷這項研究除了發現對於不同期別預測能力的分子指標似乎有所不同外，另外也再一次顯示大腸癌的病程演變是一連串基因變異的過程，而我們也應重新思考是否對不同期別的腫瘤給予不同的輔助性治療。

新一代化學藥物在第二期大腸癌的輔助性化學治療的角色

口服的氟尿嘧啶

口服的氟尿嘧啶在三十多年前就曾被使用，但被認為其藥效不如傳統靜脈給予的5-FU。主要的原因可能與腸道黏膜有較高濃度的氟尿嘧啶代謝酶dihydropyrimidine dehydrogenase (簡稱DPD)，造成腸道吸收較差。所以近代研發新一代的氟尿嘧啶就有兩大策略來克服這個問題，一種是製造不被DPD代謝氟尿嘧啶的先驅藥物，代表藥物是capecitabine，另一種是同時使用口服劑型的氟尿嘧啶與 DPD抑制劑，代表藥物為Tegafur uracil。

Capecitabine在針對第一線治療轉移性大腸癌的大型隨機臨床試驗中，以每次服用1250 mg/m2，每天兩次，連續使用十四天，三週一個療程的給藥方式，被證實與靜脈輸注的5-FU/LV的效果相當。⁸而在第三期大腸癌術後的輔助化學治療的臨床試驗中，capecitabine 也被證實與5-FU/LV效果一樣好。⁹另一口服氟尿嘧啶Tegafur uracil含有口服氟尿密定(tegafur)及DPD抑制劑(uracil)，使得tegafur吸收利用率穩定，不易受腸道DPD代謝。如同capecitabine 用於臨床試驗一般， tegafur使用於轉移性大腸癌治療乃至於第三期術後輔助化學治療，都曾被證實與靜脈注射5-FU/LV相當。¹⁰然而目前都尚未有這兩種口服氟尿嘧啶，專門用於探討二期大腸癌術後輔助性化學治療的臨床試驗的研究結果。因此它們作為第二期大腸癌術後輔助性化學治療的角色仍不清楚。

抗癌妥Irinotecan

抗癌妥(irinotecan)為一喜樹鹼(camptothecin)的半合成水溶性衍生物，是一前驅藥物，在體內代謝為有活性的SN-38。其抗癌機轉主要在抑制細胞內的第一型去氧核醣核酸拓墣酶(Topoisomerase I)。Irinotecan單一藥物治療用於轉移性大腸癌病患的第二線治療，比起最佳支持性療法或5-FU連續輸注治療，中位整體存活時間約增加2至3個月。¹¹抗癌妥與5-FU/LV併用也被證實對於轉移性大腸癌有延長存活時間的效果。¹²然而用於輔助化學療法時，發現不論irinotecan搭配每週靜脈短期輸注，或是超過24小時長時間連續輸注的5-FU/LV 處方，對於第二期及第三期手術後病患的無病存活率及整體存活皆無幫助。¹³另外值得注意的是，irinotecan與5-FU/LV併用可能會加重毒性，如骨髓抑制、嚴重腹瀉等。故以目前的臨床經驗顯示，irinotecan不應該使用於術後輔助性化學治療上。

奧沙利鉑 Oxaliplatin

奧沙利鉑(Oxaliplatin)屬於新一代的鉑類衍生物，通過產生烷化結合物作用於DNA，形成鏈內和鏈間交聯抑制DNA的合成與造成細胞凋亡。Oxaliplatin與5-FU/LV併用，已經證實對於轉移性大腸直腸癌具有療效。¹⁴目前已有數個大型臨床試驗，評估對於Oxaliplatin用於輔助性化學治療時的療效與安全性。其中之一的MOSAIC study中，總共包括2246個病人，其中40%為第二期大腸癌病患， 60%屬於第三期。所有病患隨機分為兩組，一組使用六個月的FOLFOX4 (即一種oxaliplatin倂用5-FU/LV的處方)，另一組只接受5-FU/LV。經過約五年的追蹤後，第三期病患接受FOLFOX4治療的五年無病存活期較單用5-FU/LV者為佳(66.4 %比上58.9 % P = 0.005)，顯示將Oxaliplatin用於輔助化學治療中，可減少第三期病患的復發機會並增加存活期。然而對於第二期病患而言，接受FOLFOX4之五年無病存活期雖較接受5-FU/LV者稍高(83.7比上79.9%)，但卻未達到顯著的統計學意義(P=0.258)。¹⁵另外在NSABP study中，總共包括2407個病人，其中29%為第二期大腸癌病患，71%屬於第三期。所有病患也隨機分為兩組，一組接受5-FU/LV靜脈輸注(bolus)合併oxaliplatin，一組單用5-FU/LV治療。在接受oxaliplatin合併5-FU/LV的病患，有較佳的3年無病存活率(76.5%比上71.6%， P = 0.004)。¹⁶由這兩個大型臨床試驗的結果，我們已知以oxaliplatin合併5-FU/LV做為輔助性化療，可以改善大腸癌病患的無病存活時間。然而仍需要專一的臨床試驗，評估第二期病患接受術後輔助化學治療的效益，包括整體存活時間，無病存活時間與治療副作用的考慮。由於大腸癌病患復發時，大部分病患常常無法痊癒而死亡；而從包括18個大型臨床試驗，約2萬名病患的綜合分析中發現，3年的無病存活時間可能可以當作5年的整體存活的指標。所以現在許多的臨床試驗常以3年的無病存活時間來當做評估的依據。

標靶藥物

上皮生長因子抑制劑 (Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors)與血管新生抑制劑(Angiogenesis inhibitor)

上皮生長因子接受器(Epidermal Growth Factor Receptor，簡稱EGFR)是位於細胞膜表面的一種蛋白質，屬於受體酪胺酸激活酶(receptor tyrosine kinase)家族的一員，可以將細胞外導致癌細胞生長、繁殖、以及抗凋亡的訊號傳遞到細胞內。研究顯示，高達百分之八十的大腸癌細胞膜上的EGFR呈陽性，顯示其在大腸癌的重要性。抗EGFR單株抗體cetuximab合併oxaliplatin或irinotecan為主的處方，用於轉移性大腸癌的第一線或第二線的治療，皆有不錯的療效。^17-19目前有一些評估cetuximab合併化學藥物，用於術後輔助性化學治療的大型臨床試驗正在進行中，結果還未得知。另外一種標靶治療藥物為Genentech公司研發的血管新生抑制劑-癌思停 avastin，它是針對血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，簡稱 VEGF)的單株抗體。Avastin在2004年2月獲得美國FDA及在2005年2月獲得歐盟核准，成為治療轉移性大腸直腸癌第一線及第二線用藥。²⁰ 2009年第一個針對癌思停用於大腸癌術後輔助化學治療NSABP C08臨床試驗結果顯示，在2710名病患中(約20%是第二期大腸癌病患，80%為第三期)，使用一年癌思停合併六個月標準化學治療，並無法顯著減少大腸癌病患的復發情形。所以目前癌思停用於術後輔助化學治療，仍停留於臨床試驗階段，需要更多的研究探討它在輔助性治療的角色。

結論

目前綜合許多大規模輔助化學治療的臨床試驗分析研究結果顯示，術後輔助化學治療確實能改善第三期大腸癌病患的存活。所以第三期大腸癌病患術後，若身體狀況許可，應常規接受化學治療。而第二期大腸癌病患是否需要輔助化學治療，仍有許多值得深入研究的問題，需要前瞻性專門針對此族群病患設計的臨床試驗來解答此一問題。在臨床上治療第二期大腸癌病患時，應考慮病患的年齡，整體身體狀態，其他伴隨的疾病，以及腫瘤是否具有高復發風險的臨床病理特徵。並在與病患詳細討論後，說明治療的損益，來決定病患是否需要接受輔助化學治療 。                                     

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