簡介
免疫血小板過低紫斑症（immune thrombocytopenic purpura，以下簡稱紫斑症）肇因於血小板被自體免疫系統破壞而導致血小板數目不足。在美國，年發生率大約為一萬分之一點六，根據疾病持續的時間可分為急性（小於六個月）及慢性兩種。急性紫斑症主要發生在小孩或年輕人族群，較常在秋冬發病，可能與病毒感染有關連，病情在急性期處置過後，通常會自行緩解痊癒，不過也有大約7-28％的小孩在罹患本病後，演變成慢性紫斑症。慢性紫斑症通常發生在成年人，發生年齡的中位數是在40到45歲之間1，病情雖會緩解，但是常常反覆發作，無法根治痊癒。男女比例在急性紫斑症接近1:1，而在慢性紫斑症則為1:2-3。
在早期致病機轉尚未明朗時，這個疾病被稱為原因不明血小板過低紫斑症（idiopathic thrombocytopenic purpura），因為這樣的病人在發病前身體狀況通常是正常的，發病後雖然血小板低下，可是骨髓抹片檢查中，巨核細胞(megakayocyte)的形態或數目卻大致是正常的，無法解釋血小板低下的原因。隨著時代進展，許多研究漸漸地揭開了免疫性血小板低下紫斑症的致病機轉，也因為這樣，除了傳統的類固醇以及免疫抑制劑之外，近年來針對特定機轉的新治療方式逐漸地被提出，並且驗證了其療效，這樣的進步不僅僅提供了對傳統治療都無效病患的一線曙光，也更加幫助我們了解可能的致病機轉。
病生理機轉的進展
血小板破壞增加
在1951年，Harrington發現當把原因不明血小板過低紫斑症病患的血漿注射到健康人的體內後，會導致血小板數目在數小時內快速的下降。他進一步發現能夠導致血小板下降的因子是一種球蛋白（globulin），這個因子後來被確認為抗血小板抗體（anti-platelet antibody），從此紫斑症的成因便被認為是免疫系統發生問題，導致抗血小板抗體的產生，使得血小板的破壞速度超過骨髓所能代償的程度。這樣的觀念持續了許多年，也主導了治療紫斑症的觀念，也就是主要以類固醇及免疫抑制劑來調節免疫系統。
血小板生成減少
早在1946年，Dameshek及Miller就曾經以形態上的觀察，嘗試去測量血小板的產生速率，他們發現紫斑症病患的骨髓中，血小板母細胞的數量會增加，不過在形態上常常是比較不成熟的，生產力也比較差。以動態的觀點來說，要維持血液中血小板數量的恆定，產生血小板的速率必須要等於破壞的速率。我們可以用以下的方程式來表示血小板的汰換速率(turnover) ：
Harker與Finch首先以51Cr同位素標定異體血小板來測量血小板被破壞的速率，分別在15個健康受試者及4個紫斑症病患做測量，發現在血小板的存活時間在病患身上大幅地縮短，從平均9.9天縮短為48到320分鐘，汰換速率為受試者的4到9倍。在更精確的放射線標定技術成熟之後，Ballem 及其同僚使用自體血小板來測量2，發現在紫斑症病患身上，使用自體血小板測量得到的存活時間比原先用異體血小板測量得到的要長得多，亦即血小板破壞速率與汰換率都比較低，也意謂著血小板的製造速率並未有效地增加。這些研究顯示這些病患的血小板不僅僅被破壞的速率增加，血小板母細胞製造血小板的功能也有受到影響。
紫斑症病患身上的自體抗體可以辨識出同時表現在血小板，巨核細胞，以及原巨核細胞的醣蛋白抗原，在細胞培養實驗中已被發現這樣的自體抗體可以抑制巨核細胞的生長以及發育。McMillan報告指出從紫斑症病患取得的血漿可以抑制巨核細胞的成熟並且造成染色體套數減少的情形(decreased ploidy) 。Li及同僚進一步培養從紫斑症病患骨髓取得的單核球，發現當與自體CD8+ T細胞一同培養時，巨核細胞的數量會增加，而血小板製造的速度則會降低，同時也觀察到成熟的多套數染色體(polyploidy)巨核細胞比例下降以及巨核細胞的細胞凋亡現象。如果把dexamethasone加入一起培養，則可以逆轉這樣的情形3。這個發現也解釋了之前針對類固醇治療的研究結果，當時的研究者使用放射線同位素標定的方式來測量血小板的存活時間，發現使用了類固醇之後，並不會延長血小板的存活時間4，暗示著血小板數量的上升可能是因為使用了類固醇之後，使得釋放到循環中的血小板數量增加。總觀來說，這些研究結果指出免疫性血小板低下紫斑症病患的抗血小板自體抗體，不僅會增加血小板的破壞速率，同時也會影響骨髓製造血小板的能力。
幽門螺旋桿菌與免疫性血小板低下紫斑症
幽門螺旋桿菌是一種常見於人體胃部的革蘭氏陰性菌，許多報告顯示使用抗生素根除幽門螺旋桿菌，約有半數的紫斑症患者，血小板數目可以獲得改善5。嚴重血小板過低的患者，以及患病時間較久的患者，比較不易見到療效。療效的好壞似乎與地區有關，來自日本與義大利的報告效果通常比其他國家好。在一個第三期的臨床試驗中，Suzuki將25名幽門螺旋桿菌陽性的紫斑症病患，隨機地分為二組，一組接受幽門螺旋桿菌根除治療，另一組僅作觀察，發現治療組有46.2%的病患，在接受治療後六個月，血小板能夠增加到超過50x109/L，而觀察組則沒有任何病患的血小板超過50x109/L6。另外，包含24個第二期研究的研究趨勢分析(meta-analysis)顯示，在接受幽門螺旋桿菌根除治療後，有53%病患的血小板會增加5。幽門螺旋桿菌在紫斑症病患的盛行率，與一般大眾類似。目前幽門螺旋桿菌造成紫斑症的機轉尚未明朗，可能的機轉有下列幾種：
<!--[if !supportLists]-->1. <!--[endif]-->分子相似性（molecular mimicry）：幽門螺旋桿菌的感染後，可能會誘發產生可以交互辨識出位於血小板表面的醣蛋白抗原的抗體。一項研究指出，在幽門螺旋桿菌根除治療後，血小板相關的免疫球蛋白IgG濃度會下降，同時也發現了這些抗體與幽門螺旋桿菌的CagA蛋白有分子相似性。另外一項研究也指出，CagA抗體會交互辨識出表現在病患血小板上的胜肽鏈。除了CagA蛋白，Lewis(Le)抗原也是可能的相似分子，某些特定菌株的幽門螺旋桿菌會表現Lewis(Le)抗原，可能會被血小板所吸收後表現在表面成為抗Le抗體攻擊的目標7。
<!--[if !supportLists]-->2. <!--[endif]-->增強免疫細胞吞噬血小板的能力：最近Semple與同僚發現，革蘭氏陰性菌帶有的脂多醣(lipopolysaccharide)可以明顯地增強免疫細胞吞噬血小板的能力8。這個現象可以解釋為什麼有些紫斑症病患得到感染的時候，血小板缺少的情況會惡化，而在接受抗生素的治療後就能得到緩解。
<!--[if !supportLists]-->3. <!--[endif]-->與溫韋伯氏因子(von Willebrand factor)結合引發血小板凝集：有些研究發現到，某些特定菌株的幽門螺旋桿菌會與溫韋伯氏因子結合，在有抗幽門螺旋桿菌抗體出現的時候，會誘發glycoprotein Ib (GPIb)與FcRIIa相關的血小板凝集反應9。
<!--[if !supportLists]-->4. <!--[endif]-->改變Ｔ輔助細胞的平衡：幽門螺旋桿菌的感染，與免疫性血小板低下紫斑症，病患的免疫系統會有類似的表現，T輔助細胞的平衡會受到影響而改變成為Th1的表現型10，因此可以推測，幽門螺旋桿菌的感染可能製造了適當的免疫環境，能夠促進並維持免疫性血小板低下紫斑症的產生。
以上第2,3,4點提到的這三個機轉是可能同時存在的，並且可以解釋為什麼有些病患在接受幽門螺旋桿菌根除治療時，在一星期內就可以觀察到血小板的恢復。
雖然幽門螺旋桿菌與紫斑症的確定因果關係與致病機轉仍未建立，清除此細菌的治療效果也不一致，但是治療方式簡單，副作用低，對於有感染幽門螺旋桿菌的紫斑症患者，仍然值得一試。
慢性免疫血小板過低紫斑症的治療
紫斑症的發生有許多不同的致病機轉，針對這些機轉也就有不同治療方式，主要可分為抑制免疫系統以減少破壞血小板及促進血小板生成這兩大類11。其中抑制免疫系統又可以細分為抑制T細胞功能，抑制B細胞功能及抑制巨噬細胞功能這三類。T細胞抑制劑包含了類固醇，cyclosporine, cyclophosphamide, azathioprine, 以及mycophenolate mofetil等；而B細胞抑制劑則包含anti-CD20的單株抗體；脾臟切除術，corticosteroids，danazol，靜脈內注射anti-D免疫球蛋白，以及靜脈內注射免疫球蛋白等都被認為有抑制巨噬細胞的作用。促進血小板生成方面則包含了使用血小板生成素類似物（thrombopoietin mimetic agents）來刺激血小板的製造。接下來針對anti-CD20的單株抗體以及血小板生成素類似物做進一步地介紹。
Rituximab (anti-CD20單株抗體)
Rituximab是一個抗CD20抗原的單株抗體，注射至人體內後，會暫時性地減少體內CD20陽性的B細胞數目，而減少抗體的製造。rituximab會引起補體媒介的B細胞破壞，以及依賴抗體的細胞介導細胞毒性作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity ），而降低B細胞的生長與分化速度。在一些紫斑症的病人中，rituximab會導致血小板相關自體抗體濃度的下降，以及血小板數目的上升。在rituximab治療後，B細胞下降的程度與治療效果持續的時間有關。Rituximab用來治療紫斑症的最佳劑量目前還不清楚，最常用的劑量為375mg/m2 靜脈注射，每星期打一次，四個星期為一個療程。
Arnold以及他的同僚曾經針對rituximab的效果及安全性作過系統性回顧研究12，涵括了從1966年至2006年四月的文章，病人年齡大於16歲，並且接受rituximab為第一線的治療，效果分析包含了來自19個研究，總共313個病患，而安全性的分析則包含來自29個研究的306個病患。年齡範圍為16-69歲，治療前血小板的數目範圍從1到89 x 109/L，而紫斑症的罹病時間範圍從1到360個月。大部分(99%)的病患都曾經接受過類固醇的治療，而50.5%的病患接受過脾臟切除術，大部分的病患接受375mg/m2靜脈注射，每星期打一次，四個星期為一個療程。將緩解定義為血小板數目大於50 x 109/L，那麼整體的緩解率(overall response rate)為62.5% (95%信賴區間為52.6%到72.5%) 將血小板數目大於150 x 109/L定義為完全緩解，則完全緩解率(complete response rate)為46.3% (95%信賴區間為29.5%到57.7%)。治療開始到緩解的時間中位數為5.5個星期(範圍2到18個星期)，緩解可持續時間的中位數為10.5個月(範圍3到20個月)，追蹤時間的中位數為9.5個月(範圍2到25個月)。 與部分緩解相比較起來，達到完全緩解的病患，正常血小板數目可以維持較久的時間。在副作用方面，有18%的病患在接受rituximab時發生第一級到第二級的靜脈輸注反應，有3.7%的病患發生第三級到第四級不良反應，有2.9%的病患在接受治療後死亡。死亡的原因有出血(3位病患)，感染(2位病患)，血栓(1位病患)，肝臟衰竭(1位病患)，以及不明原因(1位病患)。在這個回溯性系統性回顧研究中，雖然rituximab的效果是可以接受的，不過死亡率比預期地要高，因此作者認為還需要前瞻性的研究支持這樣治療。
第一個第二期前瞻性多中心的臨床試驗在2008年發表於blood期刊上13，針對適合接受脾臟切除術的慢性紫斑症病患，這個研究以rituximab來代替脾臟切除術，並追蹤其療效與安全性。總共有60個病患血小板低於30 x 109/L 並符合試驗的條件，而接受了rituximab的治療， 劑量為375mg/m2靜脈注射，每星期打一次，四個星期為一個療程，所有其他針對慢性紫斑症的治療都停止。良好的緩解定義為在治療後第一年或第二年時，血小板數目上升到50 x 109/L以上，並且大於初始數目的兩倍以上。病患如果在試驗期間需要額外的治療則被認為對rituximab治療沒有反應。有16位病患有暫時性的副作用，其中只有一位病患因此而需要停止治療。第一年良好的緩解率為40%(95%信賴區間為28%到52%)，在第二年時， 良好的緩解率為33%。對rituximab治療無效的病患有36位 ，其中25位之後接受了脾臟切除術。根據這個研究，針對成人慢性紫斑症，除了脾臟切除術外，rituximab是一個安全而有效的治療選項。
血小板生成素類似物
血小板生成素是由肝臟合成再釋放到全身的循環中。它會與幹細胞，前驅細胞，及血小板上的血小板生成素受體(thrombopoietin receptor)結合，而刺激下游的JAK2及STAT5 kinase路徑，最終導致細胞的增生14。血小板生成素的基因在1994年發現，從而應用基因重組技術可大量生產血小板生成素。但是臨床使用這種基因重組產物卻會引發身體產生中和性抗體，進而與內生的血小板生成素交叉作用，導致嚴重血小板降低15。近年來的研究發展出血小板生成素類似物，形式包括胜肽鏈或直接刺激血小板生成素受體的小分子，這些類似物可以模擬內生性血小板生成素 (thrombopoietin)的效果而刺激增加血小板的製造生成。
Romiplostim
Romiplostim是一個肽體(peptibody)， 被設計用來產生與內生性血小板生成素類似的作用，刺激巨核細胞上的血小板生成素接受體。肽體是將一段胜肽鏈與一個IgG1k-HC的恆定區(constant region)結合在一起，用來延長這個化合物在體內的半衰期。Romiplostim刺激JAK2及STAT5 kinase路徑，導致巨核細胞的增生與分化，而增加血小板的製造。Romiplostim施予的途徑為皮下注射，每週施打一次。在施打後一到兩個星期就可以觀察到血小板數目的增加，而停止施打後約一到兩個星期，血小板數目就會回到治療前的基準。
根據兩個第三期、多中心、隨機分配的臨床試驗，美國食品及藥物管理局(FDA) 在2008年八月核准了romiplostim用在對於類固醇，免疫球蛋白，及脾臟切除術治療反應不佳的慢性免疫性血小板低下紫斑症病患上16。這兩個臨床試驗是同時執行的，一個收治未接受過脾臟切除術的病患，另一個則是收治以接受過脾臟切除術的病患。病患的基礎血小板值必須低於30 x 109/L，年齡大於18歲，在試驗其間可以繼續azathioprine，corticosteriods，或 danazol等治療，不過這些治療的劑量必須維持固定。主要試驗指標(primary endpoint)為達到血小板持續的緩解，定義為在試驗期間24週的最後8週中，在不需要任何額外的治療下，有6週以上血小板的數目大於或等於50 x 109/L。病患隨機地以2:1的比例分配到兩組，一組接受每週一次的 romiplostim注射持續24週，另一組則接受安慰劑。Romiplostim的起始劑量為1ug/kg，並每週調整劑量直到血小板的數目提升到50 x 109/L至200 x 109/L間。在試驗的前12週，當血小板數目超過100 x 109/L時，可以降低合併使用藥物的劑量。這兩個試驗共包含了125位病患，其中63位已接受過脾臟切除術(romiplostim, n=42; 安慰劑, n=21)，62位沒有接受過脾臟切除術(romiplostim, n=41; 安慰劑, n=21)，年齡的中位數為52歲(21-88歲)，基礎血小板數目的中位數為16 x 109/L (2-31 x 109/L)，已接受過脾臟切除術的病患大約是得病後8年進入這個臨床試驗，而沒有接受過脾臟切除術的病患大約是2年。已接受過脾臟切除術的病患中，超過90%先前接受過三種以上的治療並且在試驗中有三分之一接受合併其他藥物治療，而沒有接受過脾臟切除術的病患則有約三分之一先前接受超過三種以上的治療，在試驗中也有約三分之一的病患接受合併其他藥物治療。從圖一可以看到，不管病患是否有接受過脾臟切除術，romiplostim都比安慰劑能夠有效的讓血小板數目提升到50 x 109/L以上，或減少拯救性治療的需求。不過，對於出血的比率，兩者是沒有差別的。
在副作用方面，romiplostim大多是屬於輕微到中等的的副作用，包括頭痛，疲倦，流鼻血，關節疼痛，困惑，點狀出血，腹瀉等。致死或治療相關的嚴重副作用，在接受安慰劑的組別分別有一位病患發生腦出血，非典型肺炎，以及肺栓塞；在接受romiplostim的組別則分別有一位病患發生腦出血，兩位病患發生血栓，一位病患發生骨髓內reticulin增加的情形，這位病患治療前骨髓內的retuculin就偏高，在接受romiplostim治療7週後就觀察到骨髓內的retuculin增加，不過尚未達到myelofibrosis的診斷標準，在停止治療後骨髓內的retuculin就回到治療前的基準。在沒有對照組的幾個早期的臨床試驗中，有9位病患發現骨髓內的retuculin增加，其中兩位病患在停藥後reticulin下降到正常值，有兩位則維持穩定，另外五位則沒有相關的資料。此外，骨髓發育不良症候群的病患，在接受romiplostim治療後，有發生急性白血病的案例。在一個長期追蹤，無對照組的臨床試驗中17，142位病患接受最多156週(平均69週)的romiplostim治療，其中有8位病患發現骨髓內的retuculin增加，並沒有觀察到藥效漸減性(tachyphylaxis) 的現象。總體而言，針對慢性紫斑症，romiplostim長期使用的安全性資料目前仍十分有限。
Eltrombopag
Eltrombopag是一個口服的，非胜肽鏈的小分子藥物，藉由與血小板生成素接受體的跨膜區段(transmembrane domain)交互作用而引發了此接受體下游的訊息傳導路徑，包含了JAK2及STAT5 kinase路徑， 導致巨核細胞的增生與分化，而增加血小板的製造18。
Bussel與他的同僚於2009年發表了一個第三期、多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照組的臨床試驗19。這個研究的對象是年齡大於18歲的慢性免疫性血小板低下紫斑症的病患，至少接受過一種以上的治療，並且血小板的數目低於30 x 109/L ，這些病患隨機地以1:2的比例被分配到接受安慰劑，以及接受每日50mg的eltrombopag兩組，病患在進行試驗中，仍然可以繼續接受原先其他針對紫斑症的治療。 如果病患接受每日50mg eltrombopag 3個星期後，血小板數目仍然小於50 x 109/L ，可以將eltrombopag的劑量提升到每日75mg。當血小板數目大於200 x 109/L以上時則停藥。 主要試驗指標(primary endpoint)是在第43天時血小板的數目超過50 x 109/L的病患比例， 次要試驗指標則包含了血小板數目、在治療2-6週內緩解的機會、血小板超過50 x 109/L並且超過基礎值得兩倍以上的病患比例、出血的機會、安全性以及病患耐受度。
總共有114個病患接受隨機分配，治療組有76位病患，安慰劑組則有38位，年齡的中位數為48歲，39％的病患已經接受過脾臟切除術，48％病患的血小板數目低於15 x 109/L，在接受臨床試驗時，有43%的病患正在接受合併藥物治療，有51%的病患先前已經接受過三種以上的藥物治療。結果顯示，在第43日時Eltrombopag 50mg比安慰劑更能有效地使血小板數目提升到50 x 109/L (59% 比16 %，勝算比為9.61 [95%信賴區間為3.31到27.86] p<0.0001)。治療組在試驗進行2-6週內緩解的機會也比安慰劑組明顯地高出許多 (勝算比為8.79 [95%信賴區間為3.54到21.86] p<0.0001)。此外，治療組有更多病患的血小板數量可以超過30 x 109/L (66%比24%)，超過200 x 109/L (25%比3%)，以及超過50 x 109/L並且超過基礎值得兩倍以上(58%比18%)。在治療組，在第15日時血小板上升的中位數為53000 /uL，並且在治療中的六週可以維持這樣的數量。治療前血小板的數目、合併治療藥物的使用、有無接受過脾臟切除術、以及曾經接受過治療的次數，都不會影響到eltrombopag反應率。通常在停止治療後兩週就會回到治療前的血小板數量。治療組的病患相較於安慰劑組，在試驗期間有比較少的出血(勝算比為9.61[95%信賴區間為3.31到27.86] p=0.021)。
在這個臨床試驗中，有59%的病患發生副作用，大多是屬於輕微到中等的副作用，發生率較高的有出血，頭痛，鼻咽炎，噁心，腹瀉等。而在試驗期間發生嚴重副作用或因為副作用而必須停藥的病患比例，治療組與安慰劑組是類似的。不過目前兩個eltrombopag的大型臨床試驗19-20，治療期間都只有六週，因此對於長期使用eltrombopag的療效以及安全性，仍待未來長期臨床試驗的結果來釐清。
結論
近年來對於紫斑症致病機轉的研究成果，讓我們知道血小板自體抗體除了造成了血小板破壞，也會抑制血小板的生成。 幽門螺旋桿菌根除治療與紫斑症的關連性已經在研究趨勢分析中顯示出來，不過其中可能的機轉仍需更進一步的研究來加以證實。 Rituximab在回溯性的研究中，對於先前治療無效的病患仍有不錯的療效，針對希望保留脾臟或不適合接受脾臟切除術的病患來說，rituximab也是另一個可行的治療選項。血小板生成素類似物，如romiplostim及eltrombopag，在25到50%的病患中，可能可以提供持續的療效，不過要得到這樣的療效必須不間斷地使用這些藥物，然而romiplostim及eltrombopag長期使用的安全性資料仍未建立，因此在使用這類藥物前，臨床醫師與病患必須就藥物的療效以及可能的風險做充分地討論與評估，在使用的過程中，也必須盡可能小心地觀測可能的不良反應。 新的治療藥物無疑地已經為慢性紫斑症帶來新的氣象與新的思維，未來仍然需要更多的多中心隨機控制臨床試驗(randomized controlled trial)，才能釐清疑慮，並協助發展出更加符合實證醫學的臨床指引。
圖一 Romiplostim 在第三期臨床試驗中對於慢性免疫性血小板低下紫斑症的療效。
1. Stasi R SE, Masi M, et al. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med 1995;98:436–42.
2. George JN E-HM, Raskob GE. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1994;331:1207–11.
3. Harrington WJ, Minnich V, Hollingsworth JW, Moore CV. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. J Lab Clin Med 1951;38:1-10.
4. Harker LA, Finch CA. Thrombokinetics in man. J Clin Invest 1969;48:963-74.
5. Ballem PJ SG, Stratton JR, et al. Mechanisms of thrombocytopenia in chronic autoimmune thrombocytopenic purpura. J Clin Invest 1974;27:127-43.
6. McMillan R LG, Levy R, et al. Antibody against megakaryocytes in idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA 1978;239:2460-2.
7. Li S, Wang L, Zhao C, Li L, Peng J, Hou M. CD8+ T cells suppress autologous megakaryocyte apoptosis in idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2007;139:605-11.
8. Gernsheimer T, Stratton J, Ballem PJ, Slichter SJ. Mechanisms of response to treatment in autoimmune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1989;320:974-80.
9. Campuzano-Maya G. Proof of an association between Helicobacter pylori and idiopathic thrombocytopenic purpura in Latin America. Helicobacter 2007;12:265-73.
10. Suzuki T, Matsushima M, Masui A, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura-a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2005;100:1265-70.
11. Gerhard M, Rad R, Prinz C, Naumann M. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2002;7 Suppl 1:17-23.
12. Semple JW, Aslam R, Kim M, Speck ER, Freedman J. Platelet-bound lipopolysaccharide enhances Fc receptor-mediated phagocytosis of IgG-opsonized platelets. Blood 2007;109:4803-5.
13. Byrne MF, Kerrigan SW, Corcoran PA, et al. Helicobacter pylori binds von Willebrand factor and interacts with GPIb to induce platelet aggregation. Gastroenterology 2003;124:1846-54.
14. Stasi R, Del Poeta G, Stipa E, et al. Response to B-cell depleting therapy with rituximab reverts the abnormalities of T-cell subsets in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2007;110:2924-30.
15. Burzynski J. New options after first-line therapy for chronic immune thrombocytopenic purpura. Am J Health Syst Pharm 2009;66:S11-21.
16. Psaila B, Bussel JB. Immune thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin North Am 2007;21:743-59, vii.
17. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007;146:25-33.
18. Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008;112:999-1004.
19. Geddis AE, Kaushansky K. Immunology. The root of platelet production. Science 2007;317:1689-91.
20. Li J, Yang C, Xia Y, et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood 2001;98:3241-8.
21. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371:395-403.
22. Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol JL. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2009;113:2161-71.
23. Erickson-Miller CL, DeLorme E, Tian SS, et al. Discovery and characterization of a selective, nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist. Exp Hematol 2005;33:85-93.
24. Bussel J, Provan D, Shamsi T, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373:641-8.
25. Bussel J, Cheng G, Saleh MN, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. The New England Journal of Medicine 2007;357:2237-47.
沒有留言:
張貼留言